2017年3月FDA批准的新药及仿制药汇总

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楼主 2020-11-21 14:12:22
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在刚过去的03月里,FDA共批准了10个新药申请(NDA)、3个生物制品申请(BLA)及53个仿制药申请(ANDA,不含19个预批准药物),其中包括了3个首仿药,后有详细清单。

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生物制品申请BLA

BAVENCIO

Bavencio是由FDA于2017年03月23日批准的用于治疗患有转移性梅克尔(Merkel)细胞癌的PD-L1抗体药物,活性成分为Avelumab,批准规格为20mg/ml,是辉瑞和默克雪兰诺公司共同研发抗体药物,也是FDA批准第四个PD-1药物(2014年09月默沙东的PD-1抗体Keytruda获得FDA的批准、2014年12月BMS的PD-1抗体Opdivo获得FDA的批准、2016年05月罗氏的PD-L1抗体Tecentriq获得FDA的批准)。

 

梅克尔细胞癌又名皮肤小梁状癌、原发性皮肤神经内分泌癌、皮肤原发性小细胞癌及皮肤APUD瘤。1972年首先由Toker报告,是一种侵犯性很强的皮肤癌,它往往是由于紫外线照射或梅克尔细胞多瘤病毒所引起的。美国每年约有2000名病人,其中超过40%的患者会进一步发展为高级别肿瘤,它的致命率是黑色素瘤的3倍,不能切除或已转移的梅克尔细胞癌。最新研究发现大约80%的梅克尔细胞癌与梅克尔细胞多瘤病毒感染相关,20%的梅克尔细胞癌未发现梅克尔细胞病毒感染,提示梅克尔细胞癌还有其他致病因素。

PD-1即程序性死亡受体1 (Programmed Death 1),是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-L1即程序性死亡受体-配体1 (Programmed cell Death-Ligand 1),是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增生;而细胞PD-1与细胞PD-L1结合可以传导抑制性的信号,减低T细胞的增生。PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法,其作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

Bavencio是FDA批准的第四个PD-1抗体药物,却是第一个用于治疗梅克尔细胞癌的药物,且仅用于治疗梅克尔细胞癌。治疗梅克尔细胞癌市场比较小,Bavencio作为第四个上市的PD-1药物难以与前面的同类产品竞争主要市场,选择这个突破口也是不得已而为之。尽管梅克尔细胞癌很小但Bavencio获得上市资格对于更关键的组合疗法有很大帮助(主流观点是PD-1单方作为标准疗法的适应症有限,组合疗法是未来)。和其它PD-1药物类似,Bavencio有30多个单方和组合疗法正在临床研究。其中最有名的是去年开始的三组分免疫疗法,当时三个组分都未上市。Bavencio已获得膀胱癌优先审批资格,后续还会成为肺癌这个最大市场的第五个PD-1药物。


OCREVUS

Ocrevus为FDA于2017年03月28日批准的用于复发型多发性硬化症(RRMS)和原发进展型多发性硬化症(PPMS)的注射剂,是FDA批准的首款PPMS药物,活性成分为Ocrelizumab,是一种B细胞CD20抗原抑制剂单克隆抗体,批准规格为30mg/ml,美国基因泰克(Genentech,2009年被罗氏收购)获得批准。


多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病,可引起各种症状,包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、精神忧郁等,但现有的治疗方案只能阻止该疾病的复发,但无法逆转其病理状况。MS主要分为复发缓解性MS (RRMS)、继发进展型MS (SPMS)、原发进展型MS (PPMS)、复发进展性MS (PRMS)四种类型,其中,PPMS临床没有缓解复发过程,疾病呈缓慢进行性加重。MS全球约有200万病人,其中多数为RRMS。PPMS约占10-15%,但更为严重。现在虽然已有十几个RRMS新药上市,但都对PPMS病人无效也说明这两个亚型确实不一样,很多专家也认为PPMS与RRMS不是一种疾病。Ocrevus作为一种静脉输注药物,6个月输注一次,每年只需输注2次,有望显著改善患者的依从性。


一直致力于MS治疗药物研发的核心人物Stephen Hauser博士表示:“每六个月静脉注射一次,OCREVUS代表着起关键作用的免疫B细胞靶向治疗MS的重大科学进步。”Ocrevus是罗氏涉足MS领域的首个产品,业界对Ocrelizumab的临床疗效及商业前景都极为认同。Geoff Meacham预计,单单在PPMS治疗领域,Ocrelizumab的年销售额将轻松突破10亿美元。医疗市场调研公司Evaluate Pharma则预测,Ocrelizumab到2020年的年销售额将达到27亿美元。


DUPIXENT

Dupixent为FDA于2017年03月28日批准的用于治疗成年患者的治疗中度至重度湿疹的注射剂,首个也是唯一一个获批治疗中重度特异性皮炎(Atopic Dermatitis,AD)的生物制剂,活性成分为Dupilumab,是一种人源化的单克隆抗体,批准规格为150mg/ml,美国Regeneron生物医药公司获得批准。


特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,与遗传、免疫及环境等多种因素有关,多于婴幼儿时期发病,随着年龄的增长,其出现过敏性鼻炎、哮喘的几率明显增加。其中,重度AD患儿有50%以上出现哮喘,75%出现变应性鼻炎,这些疾病均为慢性、复发性疾病,在给患儿体质、性情和学习造成不利影响的同时,也给家庭和社会造成了巨大的精神和经济负担。中度至重度AD的特征是皮疹覆盖身体,可能包括强烈持续的瘙痒和皮肤干燥、开裂、发红、结皮和组织渗出液。看是“寻常”,特应性皮炎给患者带来巨大的瘙痒烦恼和精神包袱。以美国数据为例,中度至重度不受控的特应性皮炎成年人中,约30多万人次需要创新治疗方案来改善病情。Dupixent是一种全人源化单克隆抗体,特异性抑制2种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4 /IL-13是2种炎症因子,据认为是AD持续内在炎症的关键驱动因素。Dupixent是一种皮下注射药物,每隔一周皮下注射一次,可单独用药,也可与外用皮质类固醇联合用药。


FDA的药品评价和研究中心中药品评价III部办公室主任Julie Beitz,M.D.说:“Dupixent的FDA批准显示我们的承诺批准新和创新治疗对有皮肤病患者,”“湿疹对患者可能致显著皮肤刺激和不适,所以对患者有各种可得到的治疗选择很重要,包括哪些患者其疾病不能被局部治疗控制。”赛诺菲的首席执行官Olivier Brandicourt博士也说道:“我们努力将科学创新转化为治疗解决方案,对人们的生活产生有意义的影响。目前,Dupixent的批准为美国中度至重度特应性皮炎的成年病人提供了新的希望。我们期待着与世界各地的监管机构合作,为全球患者带来这一重要的创新药。”

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新化学药NDA

KISQALI (NME)

KISQALI为FDA于2017年03月13日批准的用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR+ /HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者,活性成分为Ribociclib,是继辉瑞靶向抗癌药Ibrance (2015年02月获得FDA批准)之后FDA批准的第二款CDK4/6抑制剂,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变,批准规格为200mg,NOVARTIS(诺华)获得批准。

 

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)是细胞内重要的信号转导分子,和周期素形成的CDK-cyclin复合物参与细胞的生长、增值、休眠和凋亡。CDK家族包括1-13,cyclin分为A - L,不同的CDK分别联接不同的cyclin,其中cyclin D家族(D1、D2、D3)在G1期开始表达,结合并激活CDK4和CDK6。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤增值密切相关,大约80%的人类肿瘤中有Rb、cyclinD -CDK 4/6 - INK4- Rb通路的异常普遍存在,通路的改变,加速G1期进程而使得肿瘤细胞增值加快。因此,对其的干扰成为了一种治疗策略,CDK4/6也成为抗肿瘤的靶点之一。乳腺癌是美国妇女第二常见的癌症。据美国癌症学会估计,2017年约有25万多妇女将被诊断为浸润性乳腺癌,而且高达三分之一的早期乳腺癌患者将随后发展成转移性疾病阶段。

Kisqali的获批是基于III期临床研究MONALEESA-2的数据。该研究在之前未接受系统治疗(即初治)控制晚期病情的HR+ /HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中开展,数据显示,与来曲唑(一种芳香酶抑制剂)单药治疗相比,Kisqali联合来曲唑使疾病进展或死亡风险显著降低了44%。在中期分析时,该研究就提前达到了主要终点。额外随访11个月后开展的分析显示,Kisqali联合来曲唑治疗组中位无进展生存期为25.3个月,来曲唑单药治疗组为16.0个月,此外,Kisqali联合来曲唑治疗组有超过53%的患者其肿瘤体积缩至少30%。

 

Novartis Oncology的首席执行官Bruno Strigini博士说道:“Kisqali象征着诺华公司继续为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来创新。我们诺华公司为Kisqali的综合临床计划感到自豪,这造就了今天的获批以及这种药对患者和家人的新希望。”

 

XADAGO (NME)

用于治疗帕金森病的Cadago为专注于开发中枢神经系统疾病药物的制药公司Newron于2017年03月21日获得FDA批准的片剂产品(50mg和100mg),活性成分为沙芬酰胺(Safinamide)。

 

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病,老年人多见,平均发病年龄为60岁左右,40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。临床上表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。多巴胺前体物质左旋多巴(L-doda)、多巴胺受体激动剂(DAs)及单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂等可有效减轻PD的症状。沙芬酰胺是一种a-酰胺类药物,兼有多巴胺能和非多巴胺能的性质,因此对MAO-B兼有较高的选择性,是一种选择性MAO-B抑制剂。

 

左旋多巴是抗帕金森病常用治疗的药物,然而服用该药物几年之后大部分帕金森病患者会出现药效的波动。在“开期”(药物起效时),许多患者会经历无法控制的异动,这是该药物的副作用。沙芬酰胺是为延长开期时间、并不加剧异动为设计目标的,可以作为伴有“关期现象”的帕金森病患者的辅助治疗。FDA提醒道,沙芬酰胺不应在严重肝功能异常患者中使用,此外,服用右美沙芬、MAO抑制剂、阿片类物质、圣约翰草和某些抗抑郁药物(如血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类、四环类和三唑并吡啶类)或环苯扎林的患者也不应服用沙芬酰胺,因为可能会导致威胁生命的血清素综合征。

 

据美国国立卫生研究院表示,每年估计约50,000例美国人被诊断为帕金森病,约一百万美国人伴有该疾病。流行病学调查显示,中国约170万例PD患者,65岁以上人群PD发病率为男性1.7%,女性1.6%。FDA药物评价和研究中心的Eric Bastings称,“帕金森是一种冷酷无情的疾病,无法治愈。我们致力于向帕金森病患者提供辅助的治疗策略。”

 

SYMPROIC (NME)

Symproic为FDA于2017年03月23日批准的用于治疗慢性非癌性疼痛患者中阿片类药物引起的便秘(OIC),活性成分为Naldemedine,一种外周作用的µ-阿片受体拮抗剂,批准规格为0.2mg的片剂,日本企业SHIONOGI制药(塩野義製薬)获得批准。

 

慢性疼痛可分为慢性非癌性疼痛和慢性癌性疼痛,阿片类药物是治疗慢性疼痛的主要药物,而阿片类药物导致的胃肠道功能障碍(OIBD)是该类药物常见的不良反应,其中以OIC最为常见,发生率约为35%~70%。便秘对患者的影响有时超过疼痛本身,更有甚者因无法忍受OIC而停止使用阿片类药物,从而放弃治疗。OIC在服用阿片类药物初期即可出现且持续存在于阿片药物治疗的全程,患者不会随着治疗时间的延长而对OIC产生耐受,OIC可进行性加重导致顽固便秘甚至肠梗阻。有研究表明阿片类药物治疗的持续时间是OIC发生最主要的危险因素。此外,性别、年龄也是OIC发生的危险因素,女性、老年患者OIC的发生率较高。不同的阿片类药物OIC的发生率也不同。

 

阿片受体在中枢神经系统和外周组织中分布广泛,与疼痛相关的阿片受体亚型主要有μ、κ、σ、δ受体。阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应,但对μ受体有很强的亲和力,对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力,可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物,从而产生拮抗效应。Naldemedine并非首个用于治疗非癌性OIC治疗药物,2014年09月,阿斯利康就已获得FDA批准的µ-阿片受体拮抗剂。

 

“两项III期研究中,Naldemedine可有效用于治疗慢性非癌性疼痛患者中阿片类药物引起的便秘,”美国北部临床研究协会James Wild博士在报告中说。“Naldemedine的作用是及时的,与安慰剂相比,更多的受试者在首次剂量4-24小时内经历了自发排便或完全自发排便。”

 

ZEJULA (New molecular entity)

Zejula为FDA于2017年03月27日批准的用于接收铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗,活性成分为Niraparib,是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,能抑制细胞对DNA损伤的修复剂,批准规格为100mg的胶囊,美国Tesaro获得批准。

有研究表明PARPs可帮助修复DNA损伤。如果得不到修复,DNA双链断裂会触发细胞死亡。癌细胞有时候会发生一些突变,破坏其他类型的修复,使得它们尤其对PARP抑制敏感,但与癌细胞不同的是,健康细胞拥有多条修复断裂DNA的信号通路,因此通过抑制PARP酶的作用不太可能杀死健康细胞,因此借用这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时,绕过健康细胞,避免了常规化疗带来的一些毒副作用。

 

乳腺癌是比较常见的癌症,每年影响近55000名妇女。在全球,有近170万病例。1%至5%的乳腺癌病例是由于BRCA1或BRCA2基因的遗传突变造成的。一则在Nature Medicine上发表的文章揭示了高达20%的妇女接受PARP抑制剂治疗的可能性,PARP抑制剂是一种以前仅被认为对具有遗传性BRCA1或BRCA2突变的妇女有效的药物。

 

Zejula是继ASTRAZENECA的LYNPARZA® (2014年)、Clovis的RUBRACA® (2016年)之后FDA批准的第三个PARP抑制剂。Zejula没有BRCA变异限制,所以适用人群大于前两个PARPi (LYNPARZA®和RUBRACA®都是批准用于BRCA变异人群,约占病人总数的15-20%)。Zejula是第一个用于维持疗法的PARP抑制剂,即用于维持处于应答阶段的病人。

 

“对在初步治疗中反响良好的患者来说,维持治疗是癌症疗法中的重要一环,”FDA药品评估与研究中心血液学与肿瘤产品负责人Richard Pazdur博士说:“无论患者是否带有特定的基因突变,Zejula都为她们提供了一种全新的治疗方案,有望延缓癌症在未来的进展。”“能将这一独特的新药带给卵巢癌患者,我们感到非常高兴。我们要感谢那些无私参与临床试验的患者,以及她们的医生与为她们提供照料的人。这些参与临床试验的人为Zejula临床开发项目的成功做出了最大的贡献,”Tesaro的总裁兼首席运营官Mary Lynne Hedley博士说:“我们也要向FDA表达我们的感激。在接受审评后不到3个月,他们就快速对Zejula的申请做了详尽的评估。Tesaro承诺将支持那些勇敢面对卵巢癌的女性,并将与患者、医疗服务提供者等人紧密合作,确保这一变革性的药物能抵达需要的人手中。”

 

EPHEDRINESULFATE

硫酸麻黄碱注射剂(ephedrine sulfate)是FDA于2017年03月01日批准的用于治疗临床麻醉时的血压过低,是α-和β-肾上腺素激动剂,活性成分为Ephedrine sulfate,批准规格为50mg/ml,被批准公司为美国AKORN制药公司。

 

硫酸麻黄碱注射剂是第三次FDA获批的NDA,最早是由FLAMELIRELAND LTD于2016年04月以NDA (type-7:drug already marketed without approved NDA)获得FDA的批准,商品名为AKOVAZ®。2017年01月27日,Par Pharma以type-5获得FDA的NDA申请,商品名为CORPHEDRA®。AKORN制药公司依旧是以type-5获得FDA的NDA申请。

 

NOCTIVA

Noctiva为FDA于2017年03月23日批准的用于治疗成人夜间多尿(每晚醒来排尿≥2次)的鼻喷雾剂,活性成分为醋酸去氨加压素(Desmopressin Acetate),批准规格为0.83MCG /0.1ML和1.66MCG /0.1ML,Serenity制药公司获得批准,是FDA批准的首个治疗夜间多尿的药物(虽然其他一些FDA已批准的药物也含有醋酸去氨加压素,但这些药物都没有被批准用于治疗夜尿症)。

夜间多尿指的是患者在夜间产生过量的尿液,使他们不得不频繁醒来上厕所,常见于老年人,它可以引起睡眠问题、跌倒,尤其当老人快速走向洗手间或洗手间光照不佳时。一般情况下,人体产生尿液的多寡由加压素决定,而醋酸去氨加压素能促进肾脏对水分的再吸收,起到抗利尿的作用。患者可在入睡前30分钟以鼻腔喷雾的形式摄入该药物即可有效减少夜间尿液的产生。

 

然而起夜频繁有着很多种原因,比如充血性心脏衰竭、控制不佳的糖尿病、使用其他药物、膀胱或前列腺疾病,甚至是摄入液体过多等,因此FDA强调, Noctiva的使用应仅限于因夜间多尿导致的夜尿症成人患者,医生需收集患者24小时的尿液以确认其是否属于夜间产尿过多。Noctiva的药品标签中设置黑框警告和药物指南,因为它可导致血钠水平降低(低钠血症)。严重低钠血症可危及生命,若不诊治,可导致癫痫发作、昏迷、呼吸停止或死亡。

 

NIPRIDERTU

Nipride RTU为FDA于2017年03月08日批准的用于治疗高血压急症及急性左心衰竭的注射剂,活性成分为硝普钠(Sodium Nitroprusside)批准规格为50mg /100ml,被批准公司为Exela制药公司。

 

硝普钠在1850年被发现,于1928年发现能药用。罗氏(ROCHE)于1974年以tpye-1率先获得FDA批准的注射剂,批准规格为50mg/vial(现已退市)。硝普钠被WHO列为基本抗高血压药物之一,被认为是安全、有效的药物,且价格不贵(一般一个疗程不超过25 USD)。

 

VORICONAZOLE 

VORICONAZOLE为FDA于2017年03月09日批准的广谱抗菌注射剂,活性成分为伏立康唑(VORICONAZOLE)批准规格为200mg,被批准公司为XELLIA制药公司。

 

近年来,由于广谱抗床应用日益受到重视。目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物是三唑类抗真菌药,如氟康唑和伏立康唑。氟康唑(Fluconazole)是在1980年由美国辉瑞(Pfizer)公司研制合成,1992年国内开始生产并用于临床,常用于真菌性疾病特别是白色念珠菌、新型隐球菌等深部真菌性疾病的治疗,且疗效显著;但对曲霉菌等真菌的治疗效果不明显,并且随着该药的大量应用,部分菌株对其产生耐药性。伏立康唑是氟康唑的合成衍生物(也是由辉瑞开发),比氟康唑的抗真菌活性更强,对多种曲霉菌和所有念珠菌也具有较强的活性。2002年05月24日,PF PRISM CV率先获得FDA批准福利康唑的片剂(50mg & 200 mg)与注射剂(200mg/vial)。

 

LAMIVUDINEAND ZIDOVUDINE

Lamivudine and Zidovudine为FDA于2017年03月17日批准的用于治疗HIV/AIDS的药物,活性成分为拉米夫定(Lamivudine)和齐多夫定(Zidovudine),规格为150mg /300mg的片剂,被批准公司为PHARMACAR制药公司。

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仿制药

2017年03月FDA共批准ANDA药物有53个(后面附详细图表),其中印度Aurobindo公司再次获得本月仿制药的大赢家,依旧有5个产品获得批准(无首仿产品,02月该公司也有5个ANDA获得FDA的批准)。硫酸阿巴卡韦/拉米夫定片获得批准的公司最多,达到3个;盐酸替扎尼定胶囊有两个公司获得批准;其余产品均只有一个企业获得批准。

 

ZILEUTON

Zileuton是第一个LTS合成抑制剂,用于治疗哮喘,其作用主要是选择性抑制5-Lo,从而抑制LTS的生物合成,而对血栓素(TXA2)无影响。Zileuton的原研公司为CHIESI USA,1996年12月09日获得FDA批准的普通片剂(300mg & 600mg),商品名为ZYFLO®,2007年05月30日该公司又以III类新药获得600mg的缓释片的批准,商品名为ZYFLO CR®。本次为 PACK PHARMS公司首次仿制其600mg的缓释片剂,而普通片剂依旧无仿制药产生。

 

MELPHALAN

美法仑(Melphalan)是多发性骨髓瘤的首选药,对精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病、真性红细胞增多症,恶性淋巴瘤、儿童晚期神经母细胞瘤、甲状腺癌有效。动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤如:恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤有较好疗效,偶用于治疗某些自身免疫性疾病以及防止器官移植时的排异反应。Melphalan的原研企业为APOTEX INC,1964年01月17日以I类新药获得FDA的片剂批准(2mg),商品名为ALKERAN®;1992年11月18日又以III类新药获得注射剂的批准,商品名为ALKERAN®。美法仑注射剂已有多家企业对其进行仿制,而本次ALVOGEN公司首次仿制其2mg的片剂。

 

VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE

文拉法新(Venlafaxine Hydrochloride)是用于治疗抑郁症的药物,主要通过同时阻断NE和5-HT的再摄取,升高NE和5-HT浓度而发挥双重抗抑郁作用,对多巴胺(DA)的重摄取,仅有轻微的抑制作用。文拉法新原研企业为惠氏WYETH( 现由辉瑞生产),1993年12月28日以I类新药获得FDA批准的普通片剂,商品名为EFFEXOR®;1997年10月20日又获得FDA的缓释胶囊的批准(37.5mg、75mg、100mg和150mg)。OSMOTICA公司于2008年05月20日以III类新药获得FDA批准的缓释片(37.5mg、75mg、150mg和225mg)。目前以有多家企业仿制了普通片和缓释胶囊,SUN PHARMA在2010年08月18日首次仿制了缓释片中的三个规格(37.5mg、75mg和150mg),本次NOSTRUMLABS仿制了缓释片中的225mg和150mg,其中225mg为缓释片的首仿产品。 

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